Essa temporada de American Horror Story será situada na década de 1960, dentro de uma instituição mental que abriga criminosos na Costa Leste, a qual será comandada pela personagem de Jessica Lange, que interpreta uma freira sádica chamada Jude.
Entre os demais personagens estão Keith, um jovem acusado de matar a esposa, embora ele alegue que ela tenha sido sequestrada; Dr. Arden, um médico que faz experiências com os pacientes, transformando-os em mutantes; Teresa e Leo, um casal de amantes que visita o hospital; padre Timothy O’Hara, objeto de desejo da irmã Jude; Irmã Eunice, auxiliar de Jude; Lana, jornalista lésbica; Shelley, uma paciente ninfomaníaca; e o Dr. Tredson, psiquiatra que entra em conflito com a irmã Jude.
A história também deverá apresentar um assassino em série conhecido como Bloody Face, que utiliza uma máscara feita com a pele de suas vítimas.
Com o subtítulo de Asylum, a temporada também contará com as presenças de Zachary Quinto, Sarah Paulson, Evan Peters, Adam Levine, Lily Rabe, James Cromwell (24 Horas, A Sete Palmos), Chloë Sevigny (Big Love, Hit & Miss), Franka Potente (Copper), Jenna Dewan-Tatum (The Playboy Club), Clea Duvall (Carnivàle, Heroes), Mark Consuleos(Hope & Faith), Chris Zylka (The Secret Circle), Britne Oldford (Skins, US) e Joseph Fiennes (FlashForward e Camelot).
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