A série foca a dinâmica entre os colegas de apartamento, os físicos Leonard e Sheldon, e a nova vizinha do prédio, a bela Penny, que desperta a atenção de Leonard à primeira vista. Leonard e Sheldon recebem frequentemente a visita de seus dois amigos e também colegas de trabalho na Universidade, Rajesh e Howard, e juntos usam o tempo livre para todo tipo imaginável de divertimento nerd: de palavras cruzadas em idioma Klingon, passando por maratonas de séries de ficção científica às sagradas noites de quarta jogando Halo. Penny aos poucos vai se integrando a esse estranho novo ambiente, onde ouve discussões sobre a física do super-homem e mecânica quântica, enquanto os intelectuais são apresentados a novos conceitos, como o amor.

• Lista de Episódios •

5×01 – The Skank Reflex Analysis
5×02 – The Infestation Hypothesis
5×03 – The Pulled Groin Extrapolation
5×04 – The Wiggly Finger Catalyst
5×05 – The Russian Rocket Reaction
5×06 – The Rhinitis Revelation
5×07 – The Good Guy Fluctuation
5×08 – The Isolation Permutation
5×09 – The Ornithophobia Diffusion
5×10 – The Flaming Spittoon Acquisition
5×11 – The Speckerman Recurrence
5×12 – The Shiny Trinket Maneuver
5×13 – The Recombination Hypothesis
5×14 – The Beta Test Initiation
5×15 – The Friendship Contraction
5×16 – The Vacation Solution
5×17 – The Rothman Disintegration
5×18 – The Werewolf Transformation
5×19 – The Weekend Vortex
5×20 – The Transporter Malfunction
5×21 – The Hawking Excitation
S05 Special – It All Started With A Big Bang
5×22 – The Stag Convergence
5×23 – The Launch Acceleration
5×24 – The Countdown Reflection (Season Finale)