A série foca a dinâmica entre os colegas de apartamento, os físicos Leonard e Sheldon, e a nova vizinha do prédio, a bela Penny, que desperta a atenção de Leonard à primeira vista. Leonard e Sheldon recebem frequentemente a visita de seus dois amigos e também colegas de trabalho na Universidade, Rajesh e Howard, e juntos usam o tempo livre para todo tipo imaginável de divertimento nerd: de palavras cruzadas em idioma Klingon, passando por maratonas de séries de ficção científica às sagradas noites de quarta jogando Halo. Penny aos poucos vai se integrando a esse estranho novo ambiente, onde ouve discussões sobre a física do super-homem e mecânica quântica, enquanto os intelectuais são apresentados a novos conceitos, como o amor.

• Lista de Episódios •

4×01 – The Robotic Manipulation
4×02 – The Cruciferous Vegetable Amplification
4×03 – The Zazzy Substitution
4×04 – The Hot Troll Deviation
4×05 – The Desperate Emanation
4×06 – The Irish Pub Formulation
4×07 – The Apology Insufficiency
4×08 – The 21-Second Excitation
4×09 – The Boyfriend Complexity
4×10 – The Alien Parasite Hypothesis
4×11 – The Justice League Recombinatio
4×12 – The Bus Pants Utilization
4×13 – The Love Car Displacement
4×14 – The Thespian Catalyst
4×15 – The Benefactor Factor
4×16 – The Cohabitation Formulation
4×17 – The Toast Derivation
4×18 – The Prestidigitation Approximation
4×19 – The Zarnecki Incursion
4×20 – The Herb Garden Germination
4×21 – The Agreement Dissection
4×22 – The Wildebeest Implementation
4×23 – The Engagement Reaction
4×24 – The Roommate Transmogrification (Season Finale)