Baseada na famosa obra chilena de Isabel Allende, A Casa dos Espíritos segue a família Trueba ao longo de várias gerações, desde o início do século XX até os anos 1970, em um país sul-americano conservador. A história gira em torno de três mulheres fortes e revolucionárias: Clara del Valle (a avó), Blanca (a filha) e Alba (a neta). Clara, dotada de poderes sobrenaturais e clarividência, casa-se com o ambicioso e autoritário Esteban Trueba (Alfonso Herrera), um homem determinado a construir um império de poder econômico e político. Ao longo das décadas, a família enfrenta segredos, tragédias, lutas de classes e uma violenta revolução que divide gerações.