A série é baseada na sequência de livros, e trata da vida social luxuosa de Serena van der Woodsen (Blake Lively) e sua conturbada amizade com Blair Waldorf (Leighton Meester). Serena volta depois de ter se ausentado por um bom tempo e sofre com as fofocas e consequências de ter transado com Nate Archibald (Chace Crawford), namorado de sua melhor amiga Blair e melhor amigo de Chuck Bass (Ed Westwick), rapaz que só sabe pensar em sexo, sexo e sexo.A bela loira encontra apoio nos braços de Dan Humpfrey (Penn Badgley), um solitário que sempre teve Serena em seus sonhos como sua paixão platônica, porém tem sua vida atormentada pela volta de sua ex-namorada Vanessa.
