Há cerca de 50 anos, 302 prisioneiros desaparecem da ilha sem deixar pistas. Sem mais nem menos, essas pessoas reaparecem no tempo presente.
A série é estrelada por Sarah Jones, que interpreta a detetive da polícia Rebecca Madsen, encarregada de investigar um homicídio.
Jack Sylvane, um prisioneiro que cumpriu pena em Alcatraz e foi considerado morto, torna-se o principal suspeito do assassinato, o que leva Sarah a buscar o auxílio de seu tio, Ray Archer (Robert Forster), ex-carcereiro de Alcatraz, e do Dr. Diego Soto (Jorge Garcia), especialista na história de Alcatraz. Mas as investigações de Sarah chamam a atenção do agente do governo Emerson Hauser (Sam Neill), que tenta impedi-la de continuar no caso.