The Twisted Tale of Amanda Knox reconta o caso real de Amanda Knox, uma estudante americana, envolvida em um dos julgamentos mais controversos da história recente. A trama explora os eventos que culminaram no assassinato de Meredith Kercher, em 2007, em Perugia, Itália, e a subsequente investigação que colocou Knox e seu então namorado, Raffaele Sollecito, nos holofotes da mídia. A minissérie destaca a luta de Knox para provar sua inocência, enquanto enfrenta acusações, prisões e dois julgamentos intensamente publicitados.