Baseada na HQ de sucesso da Vertigo, vencedora do Eisner e escrita por Brian K. Vaughan, Y: The Last Man acompanha o único homem sobrevivente de uma súbita, espontânea e simultânea morte de todos os animais do planeta com cromossomo Y, incluindo humanos. Ao ser descoberto que Yorick Brown (Ben Schnetzer, de Happy Town e The Truth About the Harry Quebert Affair) é o último homem sobrevivente, é dado início a uma caçada atrás de informações de quem ele é. Acompanhado de seu macaquinho Ampersand, Yorick sai em uma jornada para descobrir mais sobre a praga misteriosa que acabou com os cromossomos masculinos do mundo. Enquanto isso, sua mãe, a senadora Jennifer Brown (Diane Lane, de House of Cards) precisará tomar as rédeas da situação e controlar o pânico social quando se torna a presidente dos EUA.