The First Lady nos mostra a história de três presidentes americanos através do olhar de suas esposas, Michelle Obama (Viola Davis, de How to Get Away with Murder), Betty Ford (Michelle Pfeiffer) e Eleanor Roosevelt (Gillian Anderson, The X Files, Sex Education). As conquistas dos mandatos e grandes eventos de época normalmente são contados pela perspectiva dos homens no comando. No entanto, a proposta da produção é abordar o quão complexa pode ser a função de Primeira Dama e como essas mulheres precisam se articular politicamente após a vitória de seus companheiros nas eleições. Além do desenvolvimento político das três personagens principais, The First Lady mergulha fundo nas origens, problemas pessoais e anseios das esposas de Barack Obama (O. T. Fagbenle, de WeCrashed e The Handmaid’s Tale), Gerald Ford (Aaron Eckhart, de Batman: O Cavaleiro das Trevas) e Franklin D. Roosevelt (Kiefer Sutherland, de 24, Touch e Designated Survivor). As histórias se passam na Ala Leste da Casa Branca, lugar onde uma primeira dama precisa tomar decisões importantes e poucos sabem a respeito, mas que fazem diferença para o mundo todo.
No elenco estão: Dakota Fanning (The Alienist), Lily Rabe (Tell Me Your Secrets, American Horror Story), Cailee Spaeny (Devs, Mare of Easttown), Ellen Burstyn (Law & Order: Organized Crime), Eliza Scanlen (Sharp Objects, Fires), entre outros.